Dawki stosowane w badaniach
Retatrutyd (kod Eli Lilly LY3437943) aktywuje jednocześnie trzy receptory: GIP, GLP-1 i glukagonu. Okres półtrwania zmierzony w fazie 1b wynosi około 6 dni. Dlatego we wszystkich badaniach podawano go raz w tygodniu, podskórnie.
Badanie fazy 2 w otyłości (NEJM 2023) objęło 338 dorosłych przez 48 tygodni. Uczestnicy otrzymywali 1, 4, 8 lub 12 mg na tydzień albo placebo. Tabela pokazuje opublikowane wyniki dla każdego ramienia badania.
| Dawka tygodniowa | Tydzień 24 | Tydzień 48 |
|---|---|---|
| Placebo | -1,6% | -2,1% |
| 1 mg | -7,2% | -8,7% |
| 4 mg | -12,9% | -17,1% |
| 8 mg | -17,3% | -22,8% |
| 12 mg | -17,5% | -24,2% |
Tabela 1. Średnia zmiana masy ciała według dawki, badanie fazy 2 w otyłości, 338 dorosłych. Źródło: Jastreboff et al., NEJM 2023, DOI 10.1056/NEJMoa2301972.
Na górze krzywa się spłaszcza. Przejście z 1 na 4 mg mniej więcej podwoiło efekt. Z 4 na 8 mg doszło jeszcze 5,7 pkt, a z 8 na 12 mg już tylko 1,4 pkt. Po 48 tygodniach 83% uczestników na 12 mg straciło co najmniej 15% masy ciała, na 8 mg było to 75%.
Żadne badanie nie przekroczyło 12 mg na tydzień i żadne nie dobierało dawki do masy ciała. „Protokół” spoza tych granic nie pochodzi więc z badań.
Zwiększanie dawki: 2, 4, 8, potem 12 mg
W badaniach nikt nie zaczynał od pełnej dawki. Rejestr badania opisuje ramię 12 mg tak: start od 2 mg, następnie 4 mg, 8 mg i na końcu 12 mg, z eskalacją zakończoną do tygodnia 12. Każdy krok trwał 4 tygodnie.
| Tygodnie | Dawka tygodniowa | Etap |
|---|---|---|
| 1 do 4 | 2 mg | dawka początkowa |
| 5 do 8 | 4 mg | pierwszy krok |
| 9 do 12 | 8 mg | drugi krok |
| 13 do 48 | 12 mg | dawka podtrzymująca |
Tabela 2. Zwiększanie dawki w ramieniu 12 mg badania fazy 2 w otyłości, według rejestru NCT04881760.
Dwie grupy zaczęły od razu od 4 mg, żeby zmierzyć wpływ dawki początkowej. Opublikowany wynik: dolegliwości żołądkowo-jelitowe zależały od dawki, były głównie łagodne do umiarkowanych, a start od 2 mg częściowo je złagodził. Na końcowy wynik masy ciała nie miało to wpływu.
Badania fazy 3 TRIUMPH stosują stały schemat zwiększania przez 16 tygodni, a potem 64 tygodnie leczenia podtrzymującego. Publikacja z projektem badań nie podaje pośrednich kroków, więc ich nie zgadujemy.
Faza 3: 4, 9 i 12 mg
Na potrzeby fazy 3 Lilly usunęła 1 i 8 mg, a dodała 9 mg. Program TRIUMPH testuje 4, 9 i 12 mg raz w tygodniu u ponad 5800 osób, z głównym punktem końcowym w tygodniu 80.
Pierwsza publikacja z fazy 3, TRANSCEND-T2D-1 (Lancet 2026), objęła 537 dorosłych z cukrzycą typu 2 przez 40 tygodni. Masa ciała: -11,5% przy 4 mg, -13,9% przy 9 mg i -15,3% przy 12 mg. HbA1c: od -1,69 do -1,94 pkt.
Dawkowanie w cukrzycy typu 2
Badanie fazy 2 w cukrzycy (Lancet 2023, 281 dorosłych, 36 tygodni) miało dodatkowy najniższy szczebel: 0,5 mg. Po 24 tygodniach HbA1c spadła o 0,43 pkt przy 0,5 mg, o 1,30 do 1,39 przy 4 mg, o 1,88 do 1,99 przy 8 mg i o 2,02 przy 12 mg. Na placebo było to 0,01 pkt, na dulaglutydzie 1,5 mg 1,41 pkt.
Masa ciała po 36 tygodniach spadła o 3,19% przy 0,5 mg i o 16,94% przy 12 mg.
Rekonstytucja: obliczenia
Dostawcy odczynników badawczych sprzedają retatrutyd jako liofilizowany proszek w fiolkach 5, 10 lub 20 mg. Ta liczba to całkowita ilość peptydu w fiolce, a nie dawka.
Stężenie oblicza się, dzieląc miligramy w fiolce przez mililitry dodanego rozpuszczalnika. Fiolka 10 mg z 2 mL daje 5 mg/mL. Przy takim stężeniu 1 mg mieści się w 0,2 mL, a 4 mg (dawka z fazy 3) w 0,8 mL.
| Zawartość fiolki | 1 mL rozpuszczalnika | 2 mL rozpuszczalnika |
|---|---|---|
| 5 mg | 5 mg/mL | 2,5 mg/mL |
| 10 mg | 10 mg/mL | 5 mg/mL |
| 20 mg | 20 mg/mL | 10 mg/mL |
Tabela 3. Stężenie po rekonstytucji: obliczenie laboratoryjne dla próbki badawczej, a nie instrukcja stosowania.
Publikacje z badań nie opisują rekonstytucji. Uczestnicy dostawali roztwór przygotowany przez sponsora, a według rejestru dawkę zwiększano przez większą objętość wstrzyknięcia. Woda bakteriostatyczna (sterylna woda z 0,9% alkoholu benzylowego) jest typowym rozpuszczalnikiem w laboratorium dla fiolki, z której pobiera się wielokrotnie. Po rozpuszczeniu fiolkę przechowuje się w lodówce, w temperaturze od 2 do 8 °C.
