Les doses testées dans les essais
Le retatrutide (code Eli Lilly LY3437943) active trois récepteurs à la fois : GIP, GLP-1 et glucagon. Sa demi-vie mesurée en phase 1b est d'environ 6 jours. C'est la raison pour laquelle tous les essais l'ont donné une fois par semaine, en injection sous-cutanée.
L'essai de phase 2 dans l'obésité (NEJM 2023) a suivi 338 adultes pendant 48 semaines. Les participants ont reçu 1, 4, 8 ou 12 mg par semaine, ou un placebo. Le tableau reprend les résultats publiés, bras par bras.
| Dose hebdomadaire | Semaine 24 | Semaine 48 |
|---|---|---|
| Placebo | -1,6 % | -2,1 % |
| 1 mg | -7,2 % | -8,7 % |
| 4 mg | -12,9 % | -17,1 % |
| 8 mg | -17,3 % | -22,8 % |
| 12 mg | -17,5 % | -24,2 % |
Tableau 1. Variation moyenne du poids corporel par dose, essai de phase 2 dans l'obésité, 338 adultes. Source : Jastreboff et al., NEJM 2023, DOI 10.1056/NEJMoa2301972.
La courbe s'aplatit en haut. Passer de 1 à 4 mg a doublé l'effet environ. De 4 à 8 mg, on gagne encore 5,7 points. De 8 à 12 mg, seulement 1,4 point. À 48 semaines, 83 % des participants sous 12 mg avaient perdu au moins 15 % de leur poids, contre 75 % sous 8 mg.
Aucun essai n'est monté au-dessus de 12 mg par semaine. Aucun n'a ajusté la dose au poids du participant. Un « protocole » qui sort de ces bornes ne vient donc pas des essais.
Les paliers : 2, 4, 8 puis 12 mg
Personne dans les essais n'a commencé à pleine dose. Le registre de l'essai de phase 2 décrit le bras 12 mg ainsi : départ à 2 mg, puis 4 mg, 8 mg et enfin 12 mg, avec une escalade terminée à la semaine 12. Chaque palier durait 4 semaines.
| Semaines | Dose hebdomadaire | Étape |
|---|---|---|
| 1 à 4 | 2 mg | dose de départ |
| 5 à 8 | 4 mg | premier palier |
| 9 à 12 | 8 mg | deuxième palier |
| 13 à 48 | 12 mg | dose d'entretien |
Tableau 2. Montée du bras 12 mg dans l'essai de phase 2 dans l'obésité, d'après le registre NCT04881760.
Deux groupes ont démarré directement à 4 mg pour mesurer l'effet de la dose de départ. Résultat publié : les effets digestifs étaient liés à la dose, surtout légers à modérés, et le départ à 2 mg les a en partie atténués. Le résultat final sur le poids, lui, n'a pas changé.
Les essais de phase 3 TRIUMPH utilisent une escalade fixe sur 16 semaines, suivie de 64 semaines d'entretien. La publication de conception n'imprime pas les paliers intermédiaires, nous ne les devinons pas.
Phase 3 : 4, 9 et 12 mg
Pour la phase 3, Lilly a retiré 1 et 8 mg et ajouté 9 mg. Le programme TRIUMPH teste 4, 9 et 12 mg une fois par semaine chez plus de 5 800 personnes, avec un critère principal à la semaine 80.
Le premier article de phase 3, TRANSCEND-T2D-1 (Lancet, 2026), a suivi 537 adultes avec un diabète de type 2 pendant 40 semaines. Poids : -11,5 % à 4 mg, -13,9 % à 9 mg et -15,3 % à 12 mg. HbA1c : de -1,69 à -1,94 point.
Dosage dans le diabète de type 2
L'essai de phase 2 dans le diabète (Lancet 2023, 281 adultes, 36 semaines) a ajouté un barreau en bas : 0,5 mg. À 24 semaines, l'HbA1c a baissé de 0,43 point à 0,5 mg, de 1,30 à 1,39 à 4 mg, de 1,88 à 1,99 à 8 mg et de 2,02 à 12 mg. Le placebo : 0,01 point. Le dulaglutide 1,5 mg : 1,41 point.
Le poids à 36 semaines a baissé de 3,19 % à 0,5 mg et de 16,94 % à 12 mg.
Reconstitution : le calcul
Les fournisseurs de recherche vendent le retatrutide en poudre lyophilisée, en fioles de 5, 10 ou 20 mg. Ce chiffre est le total de peptide dans la fiole. Ce n'est pas une dose.
La concentration se calcule ainsi : milligrammes dans la fiole divisés par millilitres de diluant ajouté. Une fiole de 10 mg avec 2 mL donne 5 mg/mL. À cette concentration, 1 mg occupe 0,2 mL, et 4 mg (une dose de phase 3) occupent 0,8 mL.
| Contenu de la fiole | 1 mL de diluant | 2 mL de diluant |
|---|---|---|
| 5 mg | 5 mg/mL | 2,5 mg/mL |
| 10 mg | 10 mg/mL | 5 mg/mL |
| 20 mg | 20 mg/mL | 10 mg/mL |
Tableau 3. Concentration après reconstitution : calcul de laboratoire pour un échantillon de recherche, pas une instruction d'usage.
Les publications d'essais ne décrivent aucune reconstitution. Les participants recevaient une solution préparée par le promoteur, et le registre précise que l'escalade passait par une augmentation du volume injecté. L'eau bactériostatique (eau stérile avec 0,9 % d'alcool benzylique) est le diluant de laboratoire courant pour une fiole à prélèvements multiples. Une fois reconstituée, la fiole se garde au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
