Las dosis de los ensayos
La retatrutida (código de Eli Lilly LY3437943) activa tres receptores a la vez: GIP, GLP-1 y glucagón. Su semivida, medida en la fase 1b, es de unos 6 días. Por eso todos los ensayos la administraron una vez por semana, por vía subcutánea.
El ensayo de fase 2 en obesidad (NEJM 2023) siguió a 338 adultos durante 48 semanas. Recibieron 1, 4, 8 o 12 mg a la semana, o placebo. La tabla recoge los resultados publicados de cada brazo.
| Dosis semanal | Semana 24 | Semana 48 |
|---|---|---|
| Placebo | -1,6 % | -2,1 % |
| 1 mg | -7,2 % | -8,7 % |
| 4 mg | -12,9 % | -17,1 % |
| 8 mg | -17,3 % | -22,8 % |
| 12 mg | -17,5 % | -24,2 % |
Tabla 1. Cambio medio del peso corporal por dosis, ensayo de fase 2 en obesidad, 338 adultos. Fuente: Jastreboff et al., NEJM 2023, DOI 10.1056/NEJMoa2301972.
La curva se aplana arriba. Pasar de 1 a 4 mg duplicó el efecto, más o menos. De 4 a 8 mg se sumaron 5,7 puntos más, y de 8 a 12 mg solo 1,4 puntos. A las 48 semanas, el 83 % de quienes recibieron 12 mg había perdido al menos el 15 % de su peso, frente al 75 % con 8 mg.
Ningún ensayo pasó de 12 mg por semana y ninguno ajustó la dosis al peso corporal. Un «protocolo» fuera de esos límites no sale de los ensayos.
La escalada: 2, 4, 8 y luego 12 mg
En los ensayos nadie empezó con la dosis completa. El registro del ensayo describe el brazo de 12 mg así: inicio con 2 mg, luego 4 mg, 8 mg y por último 12 mg, con la escalada terminada en la semana 12. Cada escalón duraba 4 semanas.
| Semanas | Dosis semanal | Etapa |
|---|---|---|
| 1 a 4 | 2 mg | dosis inicial |
| 5 a 8 | 4 mg | primer escalón |
| 9 a 12 | 8 mg | segundo escalón |
| 13 a 48 | 12 mg | dosis de mantenimiento |
Tabla 2. Escalada del brazo de 12 mg en el ensayo de fase 2 en obesidad, según el registro NCT04881760.
Dos grupos empezaron directamente con 4 mg para medir el efecto de la dosis inicial. El resultado publicado: los efectos digestivos dependían de la dosis, fueron sobre todo leves o moderados, y el inicio con 2 mg los atenuó en parte. El resultado final sobre el peso no cambió.
Los ensayos de fase 3 TRIUMPH usan una escalada fija de 16 semanas, seguida de 64 semanas de mantenimiento. La publicación del diseño no detalla los escalones intermedios, así que aquí no se inventan.
Fase 3: 4, 9 y 12 mg
Para la fase 3, Lilly retiró 1 y 8 mg y añadió 9 mg. El programa TRIUMPH prueba 4, 9 y 12 mg una vez por semana en más de 5800 personas, con el objetivo principal en la semana 80.
La primera publicación de fase 3, TRANSCEND-T2D-1 (Lancet 2026), siguió a 537 adultos con diabetes tipo 2 durante 40 semanas. Peso: -11,5 % con 4 mg, -13,9 % con 9 mg y -15,3 % con 12 mg. HbA1c: de -1,69 a -1,94 puntos.
Dosis en la diabetes tipo 2
El ensayo de fase 2 en diabetes (Lancet 2023, 281 adultos, 36 semanas) añadió un peldaño más abajo: 0,5 mg. A las 24 semanas, la HbA1c bajó 0,43 puntos con 0,5 mg, entre 1,30 y 1,39 con 4 mg, entre 1,88 y 1,99 con 8 mg y 2,02 con 12 mg. Con placebo bajó 0,01 puntos y con dulaglutida 1,5 mg, 1,41 puntos.
El peso corporal a las 36 semanas bajó un 3,19 % con 0,5 mg y un 16,94 % con 12 mg.
Reconstitución: el cálculo
Los proveedores de investigación venden la retatrutida como polvo liofilizado en viales de 5, 10 o 20 mg. Esa cifra es la cantidad total de péptido del vial. No es una dosis.
La concentración es igual a los miligramos del vial divididos por los mililitros de diluyente añadidos. Un vial de 10 mg con 2 mL da 5 mg/mL. A esa concentración, 1 mg ocupa 0,2 mL, y 4 mg (una dosis de fase 3) ocupan 0,8 mL.
| Contenido del vial | 1 mL de diluyente | 2 mL de diluyente |
|---|---|---|
| 5 mg | 5 mg/mL | 2,5 mg/mL |
| 10 mg | 10 mg/mL | 5 mg/mL |
| 20 mg | 20 mg/mL | 10 mg/mL |
Tabla 3. Concentración tras la reconstitución: cálculo de laboratorio para una muestra de investigación, sin valor de instrucción de uso.
Las publicaciones de los ensayos no describen ninguna reconstitución. Los participantes recibían una solución preparada por el promotor, y el registro indica que la escalada se hacía aumentando el volumen inyectado. El agua bacteriostática (agua estéril con un 0,9 % de alcohol bencílico) es el diluyente de laboratorio habitual para un vial de extracciones múltiples. Una vez reconstituido, el vial se guarda en la nevera, entre 2 y 8 °C.
